새로운 AI 도구로 신속한 유전자 편집 가능

인공 지능 프로그램은 유전자를 켜고 꺼서 질병을 치료하기 위해 징크 핑거라고 불리는 맞춤형 단백질의 최초의 간단한 생산을 가능하게 할 수 있습니다.

이 도구를 설계한 NYU Grossman School of Medicine과 University of Toronto의 연구원들은 이 도구가 유전자 치료법 개발을 대규모로 가속화할 것이라고 약속했습니다.

낭포성 섬유증, 테이삭스병, 겸상적혈구빈혈 등의 질병은 모든 인간 세포의 작동 지침을 암호화하는 DNA 문자의 순서 오류로 인해 발생합니다. 과학자들은 경우에 따라 이러한 문자를 재배열하는 유전자 편집 방법으로 이러한 실수를 수정할 수 있습니다.

다른 조건은 코드 자체의 실수가 아니라 세포 기계가 DNA를 읽는 방법(후성유전학)의 문제로 인해 발생합니다. 특정 단백질에 대한 제조법을 제공하는 유전자는 종종 해당 단백질을 얼마나 많이 만들어야 하는지 세포에 알려주는 전사 인자라는 분자와 협력합니다. 이 과정이 잘못되면 과잉 또는 저활성 유전자가 당뇨병, 암 및 신경 장애에 기여합니다. 그 결과 연구자들은 정상적인 후생유전학적 활동을 회복하는 방법을 모색해 왔습니다.

그러한 기술 중 하나는 유전자를 변경하고 제어할 수 있는 징크핑거 편집입니다. 인체에서 가장 풍부한 단백질 구조 중 징크 핑거는 가위와 같은 효소를 잡고 코드에서 잘못된 부분을 잘라내도록 지시함으로써 DNA 복구를 안내할 수 있습니다.

마찬가지로 징크 핑거는 전사 인자에 연결되어 조절이 필요한 유전자 세그먼트로 끌어당길 수 있습니다. 이러한 지침을 사용자 정의함으로써 유전 공학자는 모든 유전자의 활동을 조정할 수 있습니다. 그러나 결점은 인공 징크 핑거가 특정 작업을 위해 설계하기 어렵다는 것입니다. 이 단백질들은 복잡한 그룹으로 DNA에 부착되기 때문에 연구원들은 셀 수 없이 많은 가능한 조합 중에서 모든 징크 핑거가 각각의 원하는 유전적 변화에 대해 이웃과 어떻게 상호 작용하는지 알 수 있어야 합니다.

연구 저자의 새로운 기술인 ZFDesign은 인공 지능(AI)을 사용하여 이러한 상호 작용을 모델링하고 설계함으로써 이러한 장애물을 극복합니다. 이 모델은 연구원 실험실에서 가능한 약 500억 개의 징크 핑거-DNA 상호 작용 화면에서 생성된 데이터를 기반으로 합니다. 이 도구에 대한 보고서는 저널에 1월 26일 온라인으로 게시됩니다. 자연 생명 공학.

NYU Langone Health의 전직 대학원생이자 연구 주 저자인 David Ichikawa 박사는 “우리 프로그램은 모든 변형에 대해 올바른 징크 핑거 그룹을 식별할 수 있어 이러한 유형의 유전자 편집을 이전보다 더 빠르게 만들 수 있습니다.”라고 말합니다.

Ichikawa는 징크핑거 편집이 암세포를 죽이는 새로운 방법을 찾는 것부터 더 많은 영양 작물을 설계하는 것까지 다양한 응용 분야를 가진 핵심 유전자 편집 기술인 CRISPR에 대한 잠재적으로 더 안전한 대안을 제공한다고 지적합니다. 완전히 인간에게서 유래된 징크핑거와 달리 CRISPR은 클러스터된 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문 반복을 의미하며 유전자 코드와 상호 작용하기 위해 박테리아 단백질에 의존합니다. 이러한 “외래” 단백질은 환자의 면역 방어 시스템을 촉발할 수 있으며, 이는 다른 감염과 마찬가지로 환자를 공격하여 위험한 염증을 유발할 수 있습니다.

연구 저자는 징크 핑거 도구의 작은 크기가 면역 위험을 낮추는 것 외에도 환자의 올바른 세포에 도구를 전달할 수 있는 더 많은 방법을 가능하게 함으로써 CRISPR에 비해 더 유연한 유전자 치료 기술을 제공할 수 있다고 덧붙였습니다.

연구 선임 저자인 Marcus Noyes 박사는 “더 작은 크기와 결합된 징크핑거 디자인의 속도를 높임으로써 우리 시스템은 이러한 단백질을 사용하여 동시에 여러 유전자를 제어할 수 있는 길을 열었습니다”라고 말했습니다. “미래에 이 접근법은 심장 질환, 비만 및 많은 자폐증 사례와 같은 여러 유전적 원인이 있는 질병을 교정하는 데 도움이 될 수 있습니다.”

컴퓨터의 AI 설계 코드를 테스트하기 위해 Noyes와 그의 팀은 맞춤형 징크 핑거를 사용하여 인간 세포에서 유전자의 코딩 시퀀스를 방해했습니다. 또한 전사 인자를 재프로그래밍하여 표적 유전자 서열 근처에 결합하고 발현을 높이거나 낮추는 데 성공한 징크 핑거 여러 개를 만들어 후성유전학적 변화에 사용할 수 있음을 입증했다.

NYU Langone의 생화학 및 분자 약리학과의 조교수인 Noyes는 유망하지만 징크 핑거를 제어하기 어려울 수 있다고 경고합니다. 그것들은 항상 단일 유전자에 특이적이지 않기 때문에 일부 조합은 특정 표적을 넘어선 DNA 서열에 영향을 미쳐 유전자 코드에 의도하지 않은 변화를 일으킬 수 있습니다.

결과적으로 Noyes는 팀이 원하는 편집만 유도하는 보다 정확한 징크 핑거 그룹화를 구축할 수 있도록 AI 프로그램을 개선할 계획이라고 말합니다. Noyes는 NYU Langone의 시스템 유전학 연구소의 회원이기도 합니다.

연구 자금은 National Institutes of Health 보조금 R01GM118851 및 R01GM133936에서 제공했습니다. 추가 자금은 캐나다 보건 연구 프로젝트 보조금 PJT-159750, Compute Canada Resource Allocation, Frederick Banting 및 Charles Best Canada 대학원 장학금, 온타리오 대학원 장학금에서 제공했습니다.

Noyes는 징크 핑거를 설계하고 이를 유전적 요소가 있는 질병 치료에 적용하는 방법을 개발하는 회사인 TBG Therapeutics의 공동 설립자입니다. NYU Langone은 Noyes와 NYU Langone 모두 재정적으로 이익을 얻을 수 있는 이러한 도구 및 접근 방식에 대해 특허 출원 중(PCT/US21/30267, 63145929)을 보유하고 있습니다. 이러한 관계의 이용 약관은 NYU Langone의 정책에 따라 관리됩니다.

Noyes 외에도 연구에 참여한 다른 NYU 조사관은 Manjunatha Kogenaru, PhD; 에이프릴 뮬러, BS; David Giganti 박사; 그레고리 골드버그 박사; 사만다 아담스 박사; 제프리 스펜서 박사; 코트니 지안코; Finnegan Clark, BS; 및 Timothee Lionnet 박사. 다른 연구 조사자는 Osama Abdin, BS; 네이더 알레라술 박사; 한 웬, MS; Rozita Razavi, 박사, MPH; 사트라 님 박사; Hong Zheng 박사; 미코 타이팔레 박사; 토론토 대학교의 Philip Kim 박사. 연구 주 저자인 David Ichikawa는 뉴욕주 Long Island City의 Pandemic Response Lab에 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/01/230126124431.htm