SARS-CoV-2 감염에 대한 다양한 환자 반응은 유 전적으로 다양한 마우스에서 모방됩니다.

잭슨 연구소의 연구원들은 SARS-CoV-2 감염에 대한 매우 가변적인 인간 반응을 정확하게 모델링하는 유전적으로 다양한 마우스 패널을 만들었습니다. NIH의 Rocky Mountain Laboratories의 협력자들과 함께 팀은 선천적 면역 및 조절된 전염증 반응의 차이를 발견했으며, 그 시기와 강도는 질병 중증도와 관련이 있습니다. 앞으로 다양한 마우스 변종을 통해 과학자들은 COVID-19 결과의 환자 변화를 모델링하고 질병 중증도의 바이오마커를 발견하고 항바이러스 면역 반응을 특성화하고 대책을 평가하기 위한 플랫폼을 제공할 수 있습니다.

다양한 인간 반응 재현

COVID-19 팬데믹 초기에 사람들이 SARS-CoV-2 감염에 대해 매우 다양한 반응을 보인다는 것이 분명해졌습니다. 많은 사람들이 전혀 증상을 나타내지 않았고, 소수는 심각하거나 치명적인 질병에 걸렸습니다. 미생물 감염에 대한 최전선 세포 방어인 선천적 면역 활동과 인터페론 신호의 타이밍과 강도가 이러한 변동성과 관련이 있었지만 개인 간의 질병 심각도를 결정하는 근본적인 요인은 잘 이해되지 않았습니다.

대유행에 대응하여 인간화 안지오텐신 전환 효소 2(hACE2) 수용체를 통해 SARS-CoV-2 감염을 허용하는 마우스 모델이 신속하게 다시 파생되었습니다. 처음에 hACE2는 K18-hACE2로 알려진 단일 근친 교배 마우스 라인에만 존재했으며 항상 심각하고 치명적인 질병을 일으켰습니다. 다양한 인간 반응이 생쥐에서 복제될 수 있는지 알아보기 위해 잭슨 연구소(JAX) 과학 책임자와 Nadia Rosenthal 교수, Ph.D., F.Med.Sci. 및 Rocky Mountain National Laboratories Chief가 이끄는 연구팀은 Innate Immunity and Pathogenesis의 Sonja Best 박사는 광범위한 유전적 다양성을 나타내는 다른 마우스 계통과 원래의 K18-hACE2 라인을 교차했습니다.

Nature Communications에 발표된 논문 “SARS-CoV-2 감염의 유전적으로 다양한 마우스 모델은 COVID-19에서 유형 I 인터페론 및 사이토카인 반응의 임상적 변이를 재현합니다”에서 팀은 결과 F1(1세대 교배) 마우스가 실제로 무증상에서 치명적인 범위의 인간 COVID-19 심각도를 모델링했습니다. K18-hACE2 마우스(C57Bl/6J)에 사용된 원래의 유전적 배경은 가장 민감한 것으로 판명되었으며, PWK로 알려진 변종의 F1 교배는 질병에 대한 저항성이 매우 높았습니다. 근친 교배 균주 A/J, 129S1, NOD, NZO, CAST, WSB, BALB/c 및 DBA/2에서 파생된 다른 교배의 F1 자손은 대부분 두 극단 사이의 반응 범위를 가졌습니다. 흥미롭게도 그들 중 일부(CAST, NOD 및 WSB)는 성별 차이가 있었으며 F1 남성과 여성 사이에 지속적으로 다른 수준의 질병 심각도가 있었습니다.

전임상 플랫폼 개발

마우스 패널을 사용하여 팀은 인간 환자의 가변성과 관련된 선천적 면역 반응의 차이를 추가로 조사할 수 있었습니다. 특히, 1형 인터페론(IFN-1)은 바이러스 복제 제어에 필수적이며, 여기서 반응의 시기와 조절은 질병의 중증도를 결정하는 데 중요한 역할을 합니다. 반응이 지연되면 감염 초기 단계에서 바이러스 복제 및 전파가 통제되지 않은 상태로 진행될 수 있습니다. 동시에 급성 감염이 끝난 후 신호를 조절하고 신호를 줄이는 데 실패하면 지속적인 염증과 건강에 좋지 않은 결과를 초래할 수 있습니다.

연구팀은 저항성이 높은 PWK F1 마우스가 폐에서 바이러스 복제를 조기에 제어하고 전 염증 반응을 단계적으로 증폭하고 해결하며 다른 기관으로의 바이러스 전파를 방지한다는 사실을 발견했습니다. 대조적으로, F1은 더 민감한 균주와 교배하여 폐에서 상대적으로 비효율적인 IFN-1 발현, 바이러스 복제 제어 실패 및 조절 장애 전 염증 반응을 나타냈습니다. 특이점은 초기 IFN-1 발현이 높았지만 폐에서 초기 바이러스 부하가 높았던 WSB였으며, 제거는 IFN-1 발현이 낮은 마우스와 유사한 방식으로 지연되었습니다. 따라서 WSB는 높은 IFN-1 발현과 낮은 항바이러스 활동과 관련된 추가 병리학적 반응을 조사하는 데 유용할 수 있습니다.

바이러스 복제의 선천적 면역 조절의 정확한 메커니즘, 잘 조정된 염증 반응에 필요한 이벤트, 성별에 따른 질병의 중증도의 분자 메커니즘, 장기간 조직 복구 및 폐 기능에 대한 용어 의미. 질병 결과를 환자의 유전적 특징과 연결하기 위한 전임상 플랫폼을 개발하면 COVID-19 감수성의 근본적인 차이에 대한 이해의 지식 격차를 해소하고 신속한 진단, 기계론적 연구 및 치료 개입 전략을 위한 정확한 모델 개발을 촉진할 수 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/08/230811115448.htm