최초로 포착된 '분자 고속도로'를 구축하는 인간 세포

바르셀로나의 게놈 조절 센터(CRG)와 마드리드의 스페인 국립 암 연구 센터(CNIO)의 연구원들은 인간 세포 내 미세소관 형성의 초기 순간에 대한 세계 최초의 고해상도 이미지를 포착했습니다. 오늘 저널에 발표된 연구 결과 과학, 암부터 신경발달 장애에 이르기까지 다양한 유형의 질병을 치료하는 데 있어 잠재적인 돌파구를 마련하기 위한 기반을 마련합니다.

“미세소관은 세포의 중요한 구성 요소이지만, 미세소관이 생성되는 첫 순간을 설명하는 교과서에서 볼 수 있는 모든 이미지는 효모의 구조를 기반으로 한 모델이나 만화입니다. 여기서 우리는 인간 세포 내에서 활동하는 과정을 포착합니다. 이제 우리는 그것이 어떻게 생겼는지 알았으니, 그것이 어떻게 규제되는지 탐구할 수 있습니다. 세포 생물학에서 미세소관의 근본적인 역할을 고려할 때 이는 결국 광범위한 장애에 대한 새로운 치료 접근법으로 이어질 수 있습니다.”라고 ICREA 연구 교수는 설명합니다. 토마스 서리연구의 주요 공동 저자이자 게놈 규제 센터의 연구원.

세포의 분자 ‘고속도로’

셀은 분주한 도시와 매우 유사하며 작동하려면 최첨단 인프라가 필요합니다. 가장 중요한 구성 요소 중 하나는 물질을 이동시키고 세포에 모양을 부여하는 데 도움이 되는 다리나 도로 역할을 하는 단백질로 만들어진 관인 미세소관입니다. 중요한 것은 세포 분열에 중요하여 두 개의 새로운 세포가 모 세포에서 태어날 수 있도록 보장한다는 것입니다. 뉴런에서는 장거리 이동을 위한 고속도로를 형성하는 데 절대적으로 필요합니다.

미세소관은 감마-튜불린 고리 복합체(γ-TuRC)로 알려진 대규모 단백질 집합체에 의해 만들어집니다. 단백질은 청사진처럼 작동하여 튜불린이라는 작은 빌딩 블록을 특정 순서로 배치합니다. 이는 미세소관 핵형성이라고 불리는 과정으로, 마치 다리의 기초석을 놓는 것과 같습니다. 기초가 설정되면 튜불린을 추가하여 필요한 만큼 브리지를 만듭니다.

세포가 올바르게 작동하려면 미세소관이 13개의 서로 다른 튜불린 열로 구성되어야 합니다. 몇 년 전, 연구자들은 인간 γ-TuRC가 14줄의 튜불린을 노출한다는 사실을 발견하고 당황했습니다. 연구자들은 이것이 미세소관을 위한 완벽한 주형이 될 것이라고 기대했지만 그렇지 않은 것 같았기 때문에 이는 혼란스러웠습니다. 그러나 고해상도 구조는 지금까지 γ-TuRC 또는 미세소관이 분리되어 있는 것으로만 묘사되었으며 함께 찍은 적은 없었습니다.

“우리는 핵 생성 과정에서 백만 개 이상의 미세소관이 너무 길어져서 γ-TuRC의 작용을 모호하게 하기 전에 이를 이미지화할 수 있는 조건을 찾아야 했습니다. 우리 연구실의 분자 도구 상자를 사용하여 이를 달성한 다음 미세소관 스터브를 제자리에 고정할 수 있었습니다.”라고 설명합니다. 클라우디아 브리토CRG의 박사후 연구원이자 연구의 공동 저자입니다.

고해상도 이미징

γ-TuRC가 활발하게 미세소관을 형성하는 동안을 관찰하기 위해 연구자들은 바르셀로나의 CRG와 ALBA(EMCA)의 전자현미경센터에서 샘플을 준비했습니다. 여기서 샘플은 얇은 얼음층에서 급속 냉동되어 자연적인 모양을 보존했습니다. 분자가 관련되어 있으며 원자 수준에 가까운 구조의 미세한 세부 사항을 식별하는 데 도움이 됩니다. 그런 다음 냉동 샘플을 Vizcaya의 BREM(Basque Resource for Electron Microscopy)으로 보냈고, 여기서 생성된 고해상도 데이터를 마드리드의 CNIO에서 분석하기 위해 전송했습니다. 마리나 세르나, CNIO의 직원 과학자이자 연구의 공동 제1저자는 저온전자현미경과 복잡한 이미지 처리 방법으로 얻은 이미지를 사용하여 미세소관을 형성하는 동안 γ-TuRC의 3D 구조를 결정했습니다.

이 분석을 통해 γ-TuRC가 핵 생성 과정을 시작하고 미세소관이 형성되기 시작하면서 모양이 영리하게 변한다는 사실이 밝혀졌습니다. 처음에는 열린 상태에서 미세소관이 성장함에 따라 점차적으로 닫힙니다. 이러한 변화로 인해 γ-TuRC는 14개의 튜불린 중 하나를 숨겨서 13개의 행만 필요한 미세소관의 디자인과 효과적으로 일치합니다. 전체 과정은 새로 발견된 걸쇠 메커니즘에 의해 촉진되며, 이는 템플릿이 올바른 모양을 찾는 데 도움이 되는 성장하는 미세소관 자체임을 나타냅니다.

CNIO의 구조 생물학 프로그램 책임자이자 논문의 주요 공동 저자인 Oscar Llorca는 다음과 같이 설명합니다. “우리는 미세소관 형성을 시작하는 과정을 시각화했으며 인간 γ-TuRC가 효과적으로 닫히는 열린 고리임을 알 수 있습니다 미세소관을 핵생성하기 위한 완벽한 템플릿입니다. 그러나 우리는 또한 이 고리가 닫히기 위해서는 미세소관의 ‘첫 번째 벽돌’이 제자리에 배치되어야 한다는 것을 발견했습니다. 이 ‘첫 번째 벽돌’과 맞물려 고리를 닫고 미세소관의 형성을 시작하는 앵커입니다.”

인간의 건강과 질병에 대한 영향

미세소관 기능 장애의 가장 잘 알려진 결과는 통제되지 않는 세포 증식이 특징인 질병인 암입니다. 소두증과 같은 신경발달 장애는 미세소관 과정이 잘못되었을 때 발생하며 호흡기 문제에서 심장 질환에 이르는 기타 질환에서도 발생합니다.

일부 항암제는 미세소관을 표적으로 삼아 작용하여 애초에 미세소관이 분해되거나 형성되는 것을 방지합니다. 그러나 이는 암세포와 건강한 세포 모두에서 미세소관을 무차별적으로 파괴하여 부작용을 초래합니다. 종양은 또한 이러한 약물에 대한 내성을 갖게 됩니다.

미세소관이 어떻게 배치되는지에 대한 정확한 메커니즘을 이해하면 보다 표적화되고 효과적인 암 치료법의 개발은 물론 더 광범위한 조건에 대한 새로운 치료법의 개발로 이어질 수 있기 때문에 이번 연구 결과는 중요합니다.

“핵 생성 과정은 세포 내 미세소관의 위치와 처음에 미세소관의 개수를 결정합니다. 우리가 관찰하는 구조적 변화는 아직 발견되지 않은 세포 내 조절인자에 의해 제어되는 것 같습니다. 다른 연구에서 여러 후보가 설명되었지만 그 작용 메커니즘은 불분명합니다. 추가 연구를 통해 조절자가 γ-TuRC에 결합하는 방식과 핵 생성 중 구조 변화에 어떻게 영향을 미치는지 명확해짐에 따라 미세소관의 작동 방식에 대한 이해가 바뀔 수 있으며 결국 암세포가 미세관을 통과하는 것을 방지하기 위해 표적화할 수 있는 대체 부위를 제공할 수 있습니다. 세포주기”라고 Surrey 박사는 결론을 내렸습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/02/240201212534.htm