코로나19로 인한 혈전이 뇌와 신체에 미치는 피해 발견, 새로운 치료법 제시

COVID-19와 가장 난해한 증상에 대한 우리의 지식을 재구성하는 한 연구에서 과학자들은 혈액 응고 단백질인 피브린이 이 질병의 특징이 된 비정상적인 응고와 염증을 일으키고 동시에 신체의 바이러스 제거 능력을 억제한다는 것을 발견했습니다.

중요한 점은 연구팀이 이러한 모든 유해한 영향에 맞서기 위해 새로운 항체 치료법을 발견했다는 것입니다.

Nature 에 게재된 Gladstone Institutes와 협력자들의 연구는 혈액 응고가 COVID-19의 염증의 결과일 뿐이라는 기존의 이론을 뒤집습니다. 연구자들은 실험실과 쥐를 대상으로 한 실험을 통해 혈액 응고가 대신 일차적인 효과이며, COVID-19와 장기 COVID 환자에게 흔히 나타나는 독성 염증, 바이러스 제거 장애, 신경학적 증상 등의 다른 문제를 유발한다는 것을 보여줍니다.

트리거는 피브린입니다. 피브린은 혈액 내 단백질로, 일반적으로 건강한 혈액 응고를 가능하게 하지만 이전에는 독성 염증 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 새로운 연구에서 과학자들은 피브린이 바이러스와 면역 세포에 모두 결합하면서 COVID-19에서 더욱 독성이 강해져 염증, 섬유증 및 신경 세포 손실로 이어지는 비정상적인 혈전을 생성한다는 것을 발견했습니다.

"피브린이 염증과 신경 증상의 선동자라는 것을 알고 있으므로, 우리는 질병을 근본적으로 치료하기 위한 새로운 길을 만들 수 있습니다." Gladstone의 수석 연구원이자 Gladstone과 UC San Francisco의 신경혈관 뇌 면역학 센터 소장인 Katerina Akassoglou 박사가 말했습니다. "쥐를 대상으로 한 실험에서, 피브린 항체 요법으로 혈액 독성을 중화하면 COVID 감염 후 뇌와 신체를 보호할 수 있습니다."

팬데믹의 초기 몇 달 동안, 불규칙한 혈액 응고와 뇌졸중은 COVID-19의 당혹스러운 효과로 나타났으며, 이는 무증상인 환자들에게도 나타났습니다. 이후 장기 COVID가 주요 공중 보건 문제가 되면서, 신경학적 영향을 포함하여 이 질병의 다른 증상의 원인을 이해하려는 위험이 더욱 커졌습니다. 팬데믹이 시작된 이래로 전 세계적으로 4억 명 이상의 사람들이 장기 COVID를 앓았으며, 매년 약 1조 달러의 경제적 비용이 발생하는 것으로 추산됩니다.

대화의 방향을 바꾸다

많은 과학자와 의료 전문가들은 면역 체계가 COVID를 유발하는 바이러스에 빠르게 반응하여 생기는 염증이 혈액 응고와 뇌졸중으로 이어진다고 가설을 세웠습니다. 하지만 2020년 팬데믹이 시작되자마자도 아카소글루와 그녀의 과학 협력자들은 그 설명이 옳지 않다고 생각했습니다.

Gladstone의 수석 연구원이자 명예 이사인 워너 그린 박사는 "우리는 감염에 반응하여 유사한 사이토카인 폭풍을 일으키는 다른 많은 바이러스를 알고 있지만 COVID에서 보는 것과 같은 혈액 응고 활동을 일으키지는 않습니다."라고 말했습니다. 그는 Akassoglou와 함께 연구를 공동으로 이끌었습니다.

아카소글루는 "우리는 혈전이 COVID에서 주요 역할을 했는지 궁금해졌습니다. 즉, 이 바이러스가 자신의 이익을 위해 응고를 납치하는 방식으로 진화했는지도 모릅니다."라고 덧붙였습니다.

실제로, 연구자들은 쥐를 대상으로 한 여러 실험을 통해 바이러스 스파이크 단백질이 피브린에 직접 결합하여 구조적으로 비정상적인 혈전을 유발하고 염증 활동이 증가한다는 것을 발견했습니다. 연구팀은 유전적 도구를 활용하여 단백질의 유익한 혈액 응고 능력에 영향을 미치지 않으면서 피브린의 염증 특성만 차단하는 특정 돌연변이를 만들었습니다.

과학자들은 돌연변이 피브린을 운반하도록 유전적으로 변형된 쥐나 혈류에 피브린이 전혀 없는 쥐의 경우 COVID-19 감염 후 염증, 산화 스트레스, 섬유증, 폐 응고가 발생하지 않거나 크게 감소한다는 것을 발견했습니다.

연구팀은 피브린이 염증을 일으킨다는 사실을 발견한 것 외에도 또 다른 중요한 발견을 했습니다. 피브린은 또한 신체의 "자연적 살인자" 또는 NK 세포를 억제하는데, 이 세포는 일반적으로 신체에서 바이러스를 제거하는 역할을 합니다. 놀랍게도 과학자들이 쥐의 피브린을 고갈시켰을 때 NK 세포는 바이러스를 제거할 수 있었습니다.

이러한 연구 결과는 바이러스가 신체에 해를 끼치려면 피브린이 필요하다는 것을 뒷받침합니다.

백신에 의해 유발되지 않는 메커니즘

논문에 기술된 피브린 메커니즘은 더 이상 미국에서 사용할 수 없는 아데노바이러스 DNA COVID-19 백신과 관련된 낮은 혈소판 수치를 동반한 극히 드문 혈전성 합병증과 관련이 없습니다.

대조적으로, The Global COVID Vaccine Safety Project가 주도한 9,900만 명의 COVID 백신 접종자를 대상으로 한 연구에서, mRNA 기술을 활용하여 신체에서 스파이크 단백질을 생성하는 백신은 안전 우려에 대한 임계값을 충족하는 과도한 응고나 혈액 기반 장애를 보이지 않았습니다. 대신 mRNA 백신은 감염으로 인해 유발되는 응고 합병증으로부터 보호합니다.

뇌 보호

아카소글루의 연구실은 뇌로 누출된 피브린이 알츠하이머병이나 다발성 경화증과 같은 신경 질환을 유발하는 방식을 오랫동안 조사해 왔습니다. 근본적으로 뇌의 면역 체계를 납치하여 해롭고 종종 돌이킬 수 없는 일련의 효과를 촉발하는 것입니다.

연구팀은 이제 COVID에 감염된 쥐에서 피브린이 신경 퇴화에 관여하는 뇌의 면역 세포인 미세아교세포의 유해한 활성화에 책임이 있다는 것을 보여주었습니다. 감염 후 과학자들은 독성 미세아교세포와 함께 피브린을 발견했고, 피브린을 억제했을 때 쥐의 뇌에서 이러한 독성 세포의 활성화가 상당히 감소했습니다.

아카소글루는 "뇌로 새어 나오는 피브린은 COVID-19와 뇌 안개와 집중력 저하를 포함한 신경학적 증상이 있는 장기 COVID 환자의 범인일 수 있습니다."라고 말합니다. "피브린을 억제하면 COVID-19 감염 후 신경 세포가 해로운 염증을 받지 않도록 보호합니다."

이 팀은 뇌를 감염시킬 수 있는 바이러스와 그렇지 않은 바이러스를 포함하여 COVID-19를 유발하는 다양한 바이러스 균주에 대한 접근 방식을 테스트했습니다. 피브린을 중화하는 것은 두 가지 감염 유형 모두에서 유익했으며, COVID-19에서 뇌와 신체에서 피브린의 해로운 역할을 지적하고 이 연구의 광범위한 의미를 강조했습니다.

새로운 잠재적 치료법

이 연구는 피브린이 적어도 두 가지 방식으로 손상을 입힌다는 것을 보여줍니다. 첫째, 만성 염증을 활성화하고, 둘째, 바이러스에 감염된 세포를 제거할 수 있는 유익한 NK 세포 반응을 억제합니다.

그린은 "우리는 이 두 가지 부정적인 효과를 모두 중화할 수 있다면 COVID-19 환자와 장기 COVID 환자에게서 나타나는 심각한 증상을 잠재적으로 해결할 수 있을 것이라는 것을 깨달았습니다."라고 말합니다.

아카소글루의 연구실은 이전에 혈액 응고에 부작용을 미치지 않고 피브린의 염증 특성에만 작용하여 쥐를 다발성 경화증과 알츠하이머병으로부터 보호하는 치료용 단일클론 항체인 약물을 개발했습니다.

새로운 연구에서, 연구팀은 항체가 피브린과 면역 세포 및 바이러스의 상호작용을 차단한다는 것을 보여주었습니다. 감염된 쥐에게 면역 요법을 투여함으로써, 연구팀은 심각한 염증을 예방하고 치료하고, 폐의 섬유증과 바이러스 단백질을 줄이며, 생존율을 향상시킬 수 있었습니다. 뇌에서, 피브린 항체 요법은 감염 후 쥐의 해로운 염증을 줄이고 신경 세포의 생존을 증가시켰습니다.

Akassoglou의 동종 최초 피브린 표적 면역 요법의 인간화 버전은 Therini Bio에서 건강한 사람을 대상으로 1상 안전성 및 내약성 임상 시험을 이미 진행하고 있습니다. 이 약물은 1상 안전성 평가를 완료하기 전까지는 환자에게 사용할 수 없으며, 그런 다음 COVID-19 및 장기 COVID에 대한 보다 진보된 임상 시험에서 테스트해야 합니다.

아카소글루는 이러한 시험을 앞두고 환자들을 혈액 내 피브린 생성물 수치에 따라 선정할 수 있을 것이라고 말했습니다. 이는 장기 코로나 환자의 인지 장애를 예측할 수 있는 바이오마커로 여겨지는 척도입니다.

그린 박사는 "피브린 면역 요법은 예방 및 백신 접종과 함께 다각적인 접근 방식의 일환으로 테스트하여 장기 COVID로 인한 부정적인 건강 결과를 줄일 수 있습니다."라고 덧붙였습니다.

팀 과학의 힘

이 연구의 결과는 면역학, 혈액학, 바이러스학, 신경과학, 약물 발견의 과학 분야를 교차시켰으며, 혈액 응고의 미스터리를 해결하는 데 필요한 실험을 실행하기 위해 여러 기관의 많은 연구실이 협력해야 했습니다. Akassoglou는 복잡한 문제를 해결하는 학제간 협력 연구를 수행하기 위해 2021년에 Gladstone과 UCSF에 Center for Neurovascular Brain Immunology를 설립했습니다.

"어떤 단일 연구실도 스스로 이것을 이룰 수 있다고 생각하지 않습니다." 글래드스톤 바이러스 연구소 소장이자 이 연구의 공동 저자인 멜라니 오트(Melanie Ott, MD, PhD)는 스탠포드, UC 샌프란시스코, UC 샌디에이고, UCLA의 팀들의 중요한 기여를 언급하며 말했습니다. "이 투어 드 포스 연구는 이러한 큰 의문을 해결하는 데 있어 협업의 중요성을 강조합니다."

이 연구는 큰 의문을 해결했을 뿐만 아니라 현재 선택의 폭이 좁은 환자를 돕기 위한 명확한 임상적 길을 마련했다고 글래드스톤 신경질환 연구소 소장인 레나트 무케(Lennart Mucke) 박사는 말합니다.

"코로나19와 장기 코로나의 신경학적 증상은 사람의 삶의 모든 부분에 영향을 미쳐 인지 기능, 기억, 심지어 정서적 건강에도 영향을 미칠 수 있습니다." Mucke가 말했습니다. "이 연구는 이러한 파괴적인 영향을 치료하고 SARS-CoV-2 바이러스의 장기적 질병 부담을 해결하기 위한 새로운 전략을 제시합니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/08/240828114448.htm