결핵에 대한 새로운 발견은 염증성 질환 치료 방법을 바꿀 수 있습니다

결핵은 혼란스러운 재앙입니다. 이는 전 세계 전염병으로 인한 사망의 주요 원인이지만, 이러한 사망은 아마도 다음과 같은 감염의 5%를 차지하는 것으로 추정됩니다. 결핵균 (엠티비). 항생제는 Mtb에 걸린 일부 사람들의 생명을 구한 공로를 인정받을 수 있지만, 그럼에도 불구하고 감염의 확산과 그 영향의 목표 심각도 사이에는 간극이 지속됩니다. 점점 더 많은 증거가 결핵에 대한 유전적 취약성이 그 격차를 설명한다는 것을 시사합니다.

이제 록펠러 대학의 연구자들은 보균자가 결핵에 걸릴 가능성이 훨씬 더 높아지는 또 다른 희귀한 돌연변이를 발견했습니다. 하지만 신기하게도 다른 전염병에는 걸리지 않습니다. 이 발견은 최근에 발표되었습니다. 자연면역 체계에 대해 오랫동안 유지해 온 가정을 뒤집을 수 있습니다.

TNF라고 불리는 전염증성 사이토카인의 후천적 결핍이 결핵 발병 위험 증가와 관련이 있다는 것은 오랫동안 알려져 왔습니다. Rockefeller의 Stéphanie Boisson-Dupuis와 Jean-Laurent Casanova가 주도한 현재 연구에서는 TNF 결핍의 유전적 원인과 기본 메커니즘을 밝혔습니다. TNF 결핍은 폐의 특정 면역 과정을 무력화시켜 심각한 증상을 초래합니다. 하지만 놀랍게도 표적이 되는 질병입니다.

이번 연구 결과는 오랫동안 면역 반응의 주요 활력소로 여겨졌던 TNF가 실제로는 훨씬 더 좁은 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 이는 광범위한 임상적 의미를 지닌 발견입니다.

"지난 40년 동안의 과학 문헌에서는 다양한 염증 유발 기능이 TNF에 있다고 밝혀졌습니다."라고 St. Giles 전염병 인간 유전학 연구소 소장인 Casanova는 말했습니다. "그러나 결핵으로부터 폐를 보호하는 것 외에도 염증과 면역에 있어서 제한된 역할을 할 수 있습니다."

드문 위험

카사노바의 연구실에서는 여러 국가의 현장 연구와 전 세계적으로 광범위한 협력 의사 네트워크를 통해 20년 넘게 결핵의 유전적 원인을 연구해 왔습니다. 그들은 현재까지 25,000명이 넘는 전 세계 환자 풀에서 계속해서 증가하는 전체 엑솜 서열 데이터베이스를 유지하고 있습니다. 그 중 약 2,000명이 결핵에 걸렸습니다.

수년에 걸쳐 그들은 일부 사람들을 결핵에 취약하게 만드는 몇 가지 희귀한 유전적 돌연변이를 확인했습니다. 예를 들어, 다음과 같은 유전자의 돌연변이가 발생합니다. CYBB 반응성 산소종(ROS)이라는 화학 물질을 생성하는 호흡 파열이라는 면역 메커니즘을 비활성화할 수 있습니다. 폐처럼 들리는 이름에도 불구하고 호흡 파열은 몸 전체의 면역 세포에서 발생합니다.

ROS는 식세포(그리스어로 "먹는다"는 뜻)라고 불리는 병원체를 소비하는 백혈구가 먹어치운 침입자를 파괴하도록 돕습니다. ROS가 생성되지 않으면 해당 병원체가 확인되지 않은 채 번성하여 쇠약해지는 합병증을 유발할 수 있습니다. 이에 따라 통신사들은 CYBB 돌연변이는 결핵뿐만 아니라 다양한 전염병에 취약해집니다.

현재 연구에서 팀은 콜롬비아에서 두 사람(28세 여성과 32세 사촌)이 경험한 심각하고 재발성 결핵 감염의 원인이 유사한 선천적 면역 오류 때문일 수 있다고 의심했습니다. 심각한 폐 질환으로 반복적으로 입원했습니다. 각 주기마다 처음에는 항결핵 항생제에 잘 반응했지만 1년 이내에 다시 아팠습니다.

그러나 놀랍게도 이들의 장기 건강 기록에 따르면 면역 체계가 정상적으로 기능하고 그 외에는 건강한 것으로 나타났습니다.

명백한 결핍

그들이 특히 결핵에 걸리기 쉬운 이유를 알아내기 위해 연구자들은 두 사람에 대해 전체 엑솜 서열분석을 수행했을 뿐만 아니라 각 부모와 친척에 대한 유전자 분석을 수행했습니다.

두 사람은 대가족 중 돌연변이가 있는 유일한 구성원이었습니다. TNF 다양한 생물학적 과정의 조절과 관련된 단백질을 암호화하는 유전자. "종양 괴사 인자"의 줄임말인 TNF 생산 증가는 패혈성 쇼크, 암, 류마티스 관절염, 악액질 등 위험한 체중 감소를 유발하는 다양한 질환과도 관련이 있습니다.

이 단백질은 주로 대식세포라고 불리는 일종의 식세포에 의해 분비되는데, 대식세포는 자신이 소비한 병원균을 제거하기 위해 호흡 폭발에 의해 생성된 ROS 분자에 의존합니다.

이 두 환자의 경우, TNF 유전자가 기능하지 못하여 호흡 폭발이 발생하는 것을 방지하고 이에 따라 ROS 분자가 생성됩니다. 그 결과, 환자의 폐에 위치한 폐포 대식세포가 Mtb로 넘쳐났습니다.

Boisson-Dupuis는 "우리는 호흡 파열이 다양한 유형의 마이코박테리아로부터 사람들을 보호하는 데 중요하다는 것을 알고 있었지만 이제는 TNF가 실제로 이 과정을 조절한다는 것을 알고 있습니다."라고 말했습니다. "그리고 폐포 대식세포에 이 물질이 없으면 사람들은 공기매개 결핵에 걸리기 쉽습니다."

그녀는 "우리가 연구한 사람들이 미생물에 반복적으로 노출되었음에도 불구하고 다른 전염병에 걸린 적이 없는 성인이라는 점은 매우 놀랍습니다. 그들은 선택적으로 결핵에 걸릴 위험이 있는 것으로 보입니다."라고 덧붙였습니다.

치료 가능성

이번 발견은 또한 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 데 사용되는 TNF 억제제가 결핵 발병 가능성을 높이는 이유에 대한 오랜 미스터리를 해결했습니다. TNF가 없으면 이에 대한 방어의 핵심 부분이 사라집니다.

이번 발견은 면역 기능에서 TNF의 역할에 대한 근본적인 재평가와 새로운 치료 가능성으로 이어질 수 있습니다. "TNF는 Mtb에 대한 면역에 필요하지만 다른 많은 병원체에 대한 면역에는 중복되는 것 같습니다."라고 Casanova는 말합니다. "그러므로 문제는 어떤 다른 염증성 사이토카인이 우리가 TNF가 하고 있다고 생각했던 일을 하고 있는가 하는 것입니다. 만약 우리가 그것을 발견할 수 있다면 염증이 중요한 역할을 하는 질병을 치료하기 위해 TNF가 아닌 이러한 사이토카인을 차단할 수 있을 것입니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/08/240830164147.htm