가려움증의 표면 아래를 긁는 과학적 발견

코가 가렵거나, 더 나쁘게는 등에 닿을 수 없는 부위가 있어서 미칠 것 같은 적이 있나요? 이제 아무리 세게, 오래 긁어도 사라지지 않는 가려움을 상상해 보세요. 펜실베이니아 대학의 신경면역학자 후안 인클란-리코에 따르면, 그 지속적인 가려움증, 즉 가려움증은 실제로 해로운 침입자에 대한 피부의 첫 번째 방어선 중 하나일 수 있습니다.

"불편하고 성가시지만 통증과 가려움과 같은 감각은 중요합니다. 특히 피부 감염과 관련하여 항상 존재합니다." 펜실베이니아 수의대의 허버트 연구실에서 박사후 연구원으로 일하는 인클란-리코는 "감각 면역"이라고 부르는 것을 탐구해 왔습니다. "만약 느낄 수 있다면, 그것에 반응할 수 있다"는 생각입니다. 그는 가려움은 신체가 피부 감염과 같은 위협을 잡아내기 전에 감지하는 방식이라고 설명합니다.

하지만 Nature Immunology 에 최근 게재된 논문에서 Penn Vet의 병리생물학 교수인 De'Broski Herbert와 그의 팀은 그 이론을 뒤집어 놓았습니다. 그들은 기생성 벌레인 Schistosoma mansoni 가 이 방어 메커니즘을 피하고 가려움 반응을 완전히 우회하여 인체에 몰래 침투할 수 있는 방법을 밝혀냈습니다. 그리고 S. mansoni 에 걸릴 수 있는 사람들을 위한 예방적 치료법이 있지만 , 모르게 노출된 사람을 치료할 수 있는 옵션은 비교적 적고, 이 연구 결과는 이 문제를 해결할 수 있는 길을 열어줍니다.

"인간에게 가장 흔한 기생충 중 하나인 이 혈액 흡충은 약 2억 5천만 명의 사람을 감염시켰으며, 가려움을 차단하도록 진화한 듯하여 감지되지 않은 채 신체에 들어가기 쉽습니다." 인클란이 말합니다. "그래서 우리는 그들이 어떻게 그렇게 하는지 알아내고 싶었습니다. 그들이 어떻게 그렇게 필수적인 감각 경보를 끄는지에 대한 분자적 메커니즘은 무엇일까요? 그리고 이것이 우리에게 성가신 가려움을 긁게 하는 감각 기관에 대해 무엇을 알려줄 수 있을까요?"

모든 반응이 동일하지는 않습니다

인클란-리코는 그의 프로젝트에서 특정 쥐 균주가 S. mansoni 감염에 더 취약하다는 것을 밝혔을 때 연구가 실제로 시작되었다고 말합니다. "구체적으로, 일부 쥐는 피부 침투 후 몸 전체를 성공적으로 통과하는 기생충의 수가 더 많았습니다."

허버트 연구실의 수석 연구원이자 본 연구의 공동 저자인 헤더 로시는 이를 계기로 연구진이 면역과 가려움증과 일반적으로 관련이 있는 MrgprA3 뉴런에 특별한 주의를 기울여 뉴런 활동을 조사하게 되었다고 말합니다.

그런 다음 그들은 일반적으로 조류에서 발견되지만 인간에게 수영자 가려움증을 유발하는 것으로 나타난 S. mansoni 의 "사촌"을 살펴보았고, 쥐 내에서 반응과 무반응 사이에 현저한 차이가 있음을 발견했습니다.

"조류 흡충은 피부에 강한 가려움 반응을 유발하는 반면, S. mansoni는 이 반응을 유도할 수 없었습니다."라고 로시는 말합니다. "게다가, MrgprA3와 상호 작용하여 가려움을 유발하는 것으로 알려진 항말라리아제인 클로로퀸을 S. mansoni 항원으로 치료한 쥐에게 투여했을 때 가려움증이 거의 완전히 차단되는 것을 발견했습니다."

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연구자들은 S. mansoni가 MrgprA3 뉴런을 지나쳐 이동하는 데 관여하는 생화학적 방법을 추가로 조사하기 위해 3단계 전략을 채택했습니다. 감염 전에 빛을 사용하여 귀 피부의 뉴런을 유전적으로 활성화하고, 클로로퀸을 투여하고, 생쥐에서 MrgprA3 뉴런 개체 수를 유전적으로 감소시키는 것입니다.

"이러한 뉴런을 활성화하면 침입이 차단되는 것으로 밝혀졌습니다." 인클란-리코가 말합니다. "피부 내에 염증 환경을 만들어 기생충의 침입과 확산을 막는다고 생각합니다. 특히 시원합니다."

Herbert 연구실 구성원(왼쪽에서 오른쪽으로): Ulrich Femoe, Heather Rossi, Adriana Stephenson, Evonne Jean, Annabel Ferguson, De'Broski Herbert, Juan Inclan Rico, Heidi Winters, Camila Napuri, Li-Yin Hung, Olufemi Akinkuotu. (제공: Adriana Stephenson)

허버트 연구실은 피부에 침투하여 결합 조직 층을 통과하여 혈관을 찾을 때까지 이동하고 폐로 향하는 경로를 그리는 기생충을 연구해 왔습니다. 그곳에서 그들은 또 다른 유충 단계로 탈피한 다음 간과 문맥을 사용하여 성인이 되어 장으로 이동하여 알을 낳습니다. 이로 인해 복부 팽창, 발열 및 통증과 같은 인간의 특징적인 증상이 나타납니다.

"그러니 상상할 수 있겠지만, 초기 감염 시 신체에 들어오는 기생충이 적고 폐로 들어가는 기생충도 적습니다." 인클란-리코가 말했습니다. "이것은 두 가지를 시사합니다. 이 뉴런의 활성화가 기생충의 유입을 막고 신체를 통한 확산을 억제한다는 것입니다." 연구자들은 또한 MrgprA3 절제를 받은 쥐가 폐 기생충 감염이 증가한 것을 발견했습니다.

세포 내 교차 통신

연구팀은 MrgprA3 뉴런이 기생충을 막는 데 관여한다는 사실을 알고 이 세포와 면역 세포 사이에 교차통신이 있을 것이라는 가설을 세웠고, 두 세포 사이의 관계를 조사하기 시작했습니다.

"MrgprA3를 활성화했을 때 피부의 대식세포 수가 증가했습니다." 인클란-리코가 말했습니다. "이것들은 일반적으로 들어와 감염성 요소를 먹어치우는 백혈구입니다. 그래서 대식세포를 고갈시켰을 때, 이것이 실제로 인과 관계라는 것을 알았습니다. 뉴런이 대식세포 반응과 기능적으로 연결되어 있었기 때문입니다. 뉴런이 없으면 벌레 감염이 전혀 차단되지 않았기 때문입니다."

다음으로, 허버트 팀은 관련된 특정 신호 분자를 찾고자 했고, MrgprA3 활성화 하류에서 신경펩타이드 CGRP가 방출된다는 것을 발견했습니다. 이는 이 신경펩타이드가 신경-면역 세포 간 통신에서 핵심적인 역할을 한다는 것을 보여줍니다.

인클란-리코는 "CGRP는 신경 세포와 대식 세포 사이의 메신저 역할을 합니다."라고 말하며, "이 신호는 감염 부위에서 면역 세포의 활성화를 유발하여 기생충을 억제하는 데 도움이 됩니다."라고 덧붙였습니다.

하지만 CGRP가 혼자 작용한 것은 아니었습니다. 연구팀은 손상된 세포에서 방출되는 경보 신호로 일반적으로 알려진 핵 단백질 IL-33이 놀랍고도 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 그들이 대식세포를 검사했을 때, IL-33이 단순히 감소하는 것이 아니라 세포 핵 내에서 작용한다는 것을 발견했습니다.

"지금까지 사람들은 IL-33이 핵 단백질이라고만 생각했지만, 그것이 정확히 무엇을 하는지는 몰랐습니다. 그 역할은 세포 사멸의 결과이거나 면역 세포가 직접 분비하는 것일 수 있는 분비 인자로 더 많이 생각되었습니다." 로시는 말합니다. "하지만 우리는 실제로 대식세포의 IL-33이 DNA 접근성을 제어하여 본질적으로 DNA의 단단한 포장 물질을 열고 TNF와 같은 염증성 사이토카인이 발현되도록 한다는 것을 증명하기 위해 여러 실험을 했습니다."

이러한 염증성 환경은 기생충이 신체 내부로 더 깊이 침투하는 것을 막는 보호 장벽을 형성하는 데 중요합니다.

"이것은 2단계 과정입니다." 인클란-리코가 말합니다. "먼저, MrgprA3 뉴런은 CGRP를 방출하여 대식세포로 신호를 보냅니다. 그런 다음 대식세포 핵 내에 보관된 IL-33이 크게 감소하여 염증 반응을 강화하고 기생충의 침입을 막는 데 도움이 됩니다."

흥미로운 점은, 대식세포에서 IL-33을 유전적으로 삭제했을 때, 가려운 신경 세포에 의해 유도된 보호 반응이 사라진다는 사실도 발견했습니다.

허버트는 "이것은 신경 세포가 이러한 방어 전체를 조율하고 있다는 것을 알려주지만, 완전한 면역 반응을 일으키려면 대식세포, 특히 대식세포에 있는 IL-33이 필요합니다."라고 말합니다.

앞으로 허버트 연구실은 이 신경 세포-면역 의사소통의 메커니즘을 더 깊이 이해하기 위해 노력할 계획입니다.

"우리는 기생충이 신경 세포를 억제하는 데 사용하는 분자를 식별하고, 그 지식을 활용해 기생충 침입을 보다 효과적으로 차단할 수 있는지에 관심이 많습니다." 허버트가 말했습니다. 그들은 또한 이 신호 전달 경로에 관여하는 CGRP와 IL-33을 넘어 다른 분자를 식별하기를 바라고 있습니다.

"만약 기생충이 가려움증을 피하기 위해 표적으로 삼는 정확한 성분을 파악할 수 있다면, 기생충 감염을 치료할 뿐만 아니라 습진이나 건선과 같은 가려움증과 관련된 다른 질환도 완화할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있을 것입니다." 허버트의 말입니다.

드브로스키 R. 허버트는 펜실베이니아 대학 수의과대학에서 면역학 총장 교수이자 병리생물학 교수로 재직하고 있습니다.

Juan Manuel Inclan-Rico는 Penn Vet의 Herbert Lab의 박사후 연구원입니다.

헤더 L. 로시는 펜실베이니아 수의대 허버트 연구실의 수석 연구원입니다.

다른 연구자로는 Penn Vet의 Ulrich M. Femoe, Annabel A. Ferguson, Bruce D. Freedman Li-Yin Hung, Xiaohong Liu, Fungai Musaigwa, Camila M. Napuri, Christopher F. Pastore, Adriana Stephenson; Penn의 Perelman 의대의 Wenqin Luo와 Qinxue Wu; Monell Chemical Senses Center의 Cailu Lin과 Danielle R. Reed; 체코 공화국 Charles University의 Petr Horák과 Tomáš Macháček ; Columbia University의 Ishmail Abdus-Saboor가 있습니다.

이 연구는 미국 국립보건원(보조금 T32 AI007532-24, R01 AI164715-01, U01 AI163062-01, P30-AR069589, R01 AI123173-05 및 계약 HHSN272201700014I), 카를 대학교(Cooperatio Biology, UNCE24/SCI/011, SVV 260687), 체코 과학 재단(GA24-11031S)의 지원을 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/10/241025194431.htm