골지체 스트레스가 T세포의 종양 퇴치 능력에 미치는 영향

골지체는 단백질을 변형, 분류, 포장하여 세포 내부든 외부든 최종 목적지로 보냅니다.

이는 핵심 기능이지만 암 면역학 분야에서는 거의 연구되지 않았으며, 특히 미토콘드리아나 소포체와 같은 다른 세포소기관과 비교했을 때 더욱 그렇습니다.

"그래서 우리는 골지체를 조금 더 살펴보는 데 관심이 있었습니다. 그것은 분명히 중요한 세포소기관입니다. 그것은 어떻게 변화하고 있거나 암과 싸우는 측면에서 T세포에서 어떤 역할을 할까요?" MUSC Hollings Cancer Center의 Cancer Biology & Immunology Research Program 공동 책임자이자 MUSC College of Medicine의 Center for Cellular Therapy 과학 책임자인 Shikhar Mehrotra 박사의 연구실에서 일한 MD/Ph.D. 학생인 Nathaniel Oberholtzer가 말했습니다.

결과적으로 골지체의 건강한 기능은 T세포가 암세포를 죽이는 데 얼마나 잘 기능하는지와 많은 관련이 있습니다. 신호 전달 축이 골지체 스트레스를 완화하여 제대로 기능할 수 있도록 하는 방식을 이해하면 연구자들이 T세포를 강화하기 위해 추구할 수 있는 새로운 치료적 목표가 생깁니다. 그뿐만 아니라 오버홀처의 연구는 골지체가 면역 요법을 위한 가장 강력한 T세포를 선택하는 바이오마커로 사용될 수 있음을 보여줍니다.

오버홀처가 제1 저자로, 메흐로트라가 수석 저자로 참여하고, 홀링스 과학자 팀이 이번 달 Science Advances에 연구 결과를 발표했습니다.

면역 체계의 일부인 T세포는 암세포를 죽일 수 있습니다. CAR-T 세포는 실험실에서 개인의 암세포 표면의 단백질을 찾아낼 수 있도록 변형된 T세포입니다. CAR-T 세포는 각 환자를 위해 맞춤 제작됩니다.

T세포와 CAR-T 세포는 모두 적대적인 종양 미세환경에서 "고갈"될 수 있습니다. Mehrotra의 연구실은 이러한 세포를 증강시켜 더 오랫동안 암과 싸울 수 있는 방법을 모색합니다.

메흐로트라는 "전체 종양 미세 환경은 종양 자체에는 적합하지만, 그 안으로 침투하려는 다른 세포에는 적합하지 않다"고 말했습니다.

사람과 마찬가지로 세포도 끊임없이 스트레스를 받습니다. 불균형해진 생화학적 반응으로 인한 스트레스와 움직임으로 인한 기계적 스트레스입니다. 일시적인 스트레스는 좋을 수 있습니다. 운동을 통해 근육에 스트레스를 주면 근육이 강화되고, 세포에 대한 일시적인 스트레스는 궁극적으로 근육을 강화하는 반응을 유도할 수 있습니다.

"하지만 이 스트레스가 종양 미세환경에 그대로 머무르면 세포는 계속 스트레스를 받게 되고, 그러면 매우 다른 표현형과 죽음으로 이어질 것입니다." 메흐로트라의 말입니다.

그러나 연구자들은 골지체를 황화수소로 처리하면 더 많은 스트레스를 견딜 수 있는 T세포가 생성된다는 것을 발견했습니다.

"황화수소는 거의 모든 포유류 세포 유형에 존재하는 기체 신호 분자입니다. 일반적으로 다양한 세포 과정의 부산물이지만 실제로는 매우 중요한 신호 역할을 하는 것으로 나타났습니다." 오버홀처가 말했습니다.

"이것은 황화반응이라는 과정을 통해 단백질을 변형할 수 있으며, 이를 통해 시스테인 잔류물을 변형하고 활동을 변경할 수 있습니다."

이 프로젝트에서 오버홀처는 골지체 내의 Prdx4라는 단백질을 변형시키는 이 황화반응 과정이 산화적 환경에서 보호적 효과를 제공한다는 것을 발견했습니다.

"종양 미세환경이 T세포에 가하는 스트레스 요인이 있을 때 골지체가 본질적으로 제 역할을 할 수 없는 혼란이나 단편화가 발생합니다. 황화수소는 그러한 혼란으로부터 보호합니다." 오버홀처가 말했습니다.

이러한 보호 효과를 연구한 연구자들은 골지체 자체를 더 자세히 살펴보게 되었습니다.

"기본적으로 골지체를 단순한 마커로만 사용한다면, T세포가 골지체를 많이 가지고 있는 경우와 적게 가지고 있는 경우, 골지체가 많은 세포가 종양 세포를 죽이고 종양을 조절하는 능력이 훨씬 더 뛰어납니다." 오버홀처가 설명했습니다.

연구자들은 Hollings의 Flow Cytometry & Cell Sorting Shared Resource에서 세포 분류 기술을 사용하여 골지체의 양에 따라 T-세포를 분류했습니다. 상위 30%는 Golgi-hi로 표시되었고 하위 30%는 Golgi-lo로 표시되었습니다.

"기본적으로, 골지체를 많이 발현하는 모든 세포는 매우 다른 표현형을 가지고 있습니다. 그들은 덜 지치고 종양을 조절하는 데 훨씬 더 강력합니다." 메흐로트라가 말했습니다.

이 전임상 연구는 T-세포를 골지체-히 세포와 골지체-로 세포로 분류하고 골지체-히 세포만 환자에게 다시 주입하면 종양을 조절할 가능성이 더 높아질 것이라고 시사합니다.

오버홀처는 "지금 우리는 세포치료 센터에서 몇 가지 검증 연구를 진행 중이며, 임상 시험을 시작해 이것이 전환 가능한지 확인할 가능성이 있습니다."라고 말했습니다.

종양 미세환경으로 인해 세포 내의 모든 세포소기관이 스트레스를 받을 때 골지체 스트레스의 역할을 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/11/241122172742.htm