유전자 편집자를 위한 스마트 전달 엔지니어링

CRISPR 시스템을 포함한 최신 유전체 편집 기술은 유전 질환 치료에 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 그러나 이러한 분자 도구를 표적 세포에 안정적으로 전달하는 것은 여전히 ​​중요한 과제로 남아 있습니다.

"아데노 연관 바이러스(AAV), 지질 나노입자(LNP), 기타 바이러스 유사 입자(VLP)와 같은 기존의 바이러스 및 비바이러스 전달 시스템은 가치가 있었지만 한계에 직면해 있습니다."라고 헬름홀츠 뮌헨 합성생의학연구소의 연구팀장이자 이 연구의 마지막 저자인 동준 제프리 트롱 박사는 말합니다.

"유전자 편집자가 면역 반응을 유발할 수 있는 지속성 증가 또는 효율성 제한 등의 과제가 있습니다. ENVLPE는 이러한 문제를 직접적으로 해결하는 동시에 모듈형 설계를 통해 미래의 유전자 편집 기술과의 호환성을 유지합니다."

ENVLPE는 변형된 비감염성 바이러스 유래 껍질을 기반으로 합니다. 이 껍질은 염기 또는 프라임 편집기와 같은 분자 유전자 편집기의 운반체 역할을 합니다. 염기 편집기는 유전체의 단일 DNA 염기를 화학적으로 변형하고 새로운 DNA 서열을 제거하거나 삽입할 수 있는 특수 CRISPR 도구입니다. ENVLPE의 설계는 세포 내 수송 메커니즘을 활용하여 모든 구성 요소가 적절한 시간과 장소에 모이도록 함으로써 기존 VLP 생산 과정에서 발생하던 물류 문제를 해결합니다.

이전 방식에는 부분적으로 조립되어 제대로 작동하지 않는 유전자 편집기가 포함되어 전달 효율이 떨어지는 경우가 많았습니다. "ENVLPE는 이제 완전히 조립된 유전자 편집기의 포장을 보장할 뿐만 아니라, 편집기의 가장 취약한 부분을 운송 중 분해로부터 보호하는 추가적인 분자 보호막을 포함하고 있습니다."라고 Truong은 설명합니다. "이를 통해 유전자 도구가 의도한 DNA 편집이 이루어질 수 있는 표적 세포에 안전하게 전달될 수 있습니다."

시력 회복: 유전자 편집의 실제

UC 어바인 안과 교수인 크르지스토프 팔체프스키 교수가 이끄는 팀과 긴밀히 협력하여, 연구팀은 유전성 실명 마우스 모델에서 ENVLPE 시스템을 시험했습니다. UC 어바인에서 MD/PhD 과정을 밟고 공동 저자로 활동하는 사무엘 W. 두는 "이 마우스는 망막에서 빛에 민감한 분자를 생성하는 데 필수적인 Rpe65 유전자에 장애를 일으키는 돌연변이를 가지고 있어 완전히 시력을 잃고 빛에 반응하지 않습니다."라고 설명했습니다. ENVLPE를 망막하 공간(망막 색소 상피와 광수용체 사이의 영역)에 주입하여 돌연변이를 교정한 후, 마우스는 다시 빛 자극에 반응하기 시작했습니다. "회복 정도는 놀라웠습니다."라고 이 연구의 공동 제1저자이자 합성생의학연구소(Institute for Synthetic Biomedicine) 박사과정 연구원인 줄리안 가일렌코이저는 말했습니다.

"이번 연구를 통해 우리가 개발한 입자가 살아있는 동물에게 진정한 치료적 잠재력을 가지고 있음을 보여주었습니다."

기존 시스템에 비해 ENVLPE는 훨씬 더 나은 결과를 달성했습니다. 경쟁 시스템은 유사한 효과를 얻기 위해 10배 이상의 용량이 필요했습니다.

"저희의 목표는 연구자들에게 유용하면서도 실제 적용에 적합한 도구를 개발하는 것이었습니다."라고 합성생의학연구소(Institute for Synthetic Biomedicine)의 공동 제1저자이자 박사과정 연구원인 니클라스 암브루스트는 말합니다. "중요한 병목 현상을 해결하고 전달체의 포장 효율을 크게 향상시켰습니다."

유니버설 T 세포를 활용한 암 치료 발전

ENVLPE는 또한 환자로부터 채취한 면역 세포를 실험실에서 유전적으로 변형하여 종양 세포를 특이적으로 인식하고 공격하도록 하는 입양 T 세포 치료에 새로운 가능성을 열어줄 수 있습니다. TUM 대학 병원의 안드레아 슈미츠 박사 연구실과 협력하여 ENVLPE는 공여자와 다른 수혜자에게 세포를 투여했을 때 면역 반응을 유발할 수 있는 특정 표면 분자를 표적 제거하는 데 성공했습니다. 이를 통해 개별 환자 맞춤형 치료가 필요 없는 소위 "범용" T 세포 개발이 가능해져 치료의 접근성과 비용 효율성이 향상될 수 있습니다.

이러한 혁신은 유전 질환에 대한 생체 내 유전자 치료와 암에 대한 체외 세포 치료 모두에서 중요한 과제를 해결하여 중요한 전환적 발전을 위한 길을 열어줍니다. "고도로 모듈화된 ENVLPE 시스템은 복잡한 세포 모델의 온디맨드 및 정밀 유전자 변형에 훨씬 더 가까워졌습니다."라고 TUM 합성 생물의학 연구소 소장이자 신경생물공학과 교수이자 본 연구의 공동 선임 저자인 길 웨스트마이어 교수는 말했습니다. "이는 합성생물학이 어떻게 의학 혁신을 촉진할 수 있는지 보여주는 사례입니다."

임상적 사용을 향해 나아가다

가장 널리 사용되는 유전자 편집 도구의 고효율 전달을 달성한 연구팀은 이제 자연에서 발견되는 다양성과 AI 기반 단백질 설계의 최신 기술을 활용하여 특정 세포 또는 조직 유형에만 도구의 전달을 제한함으로써 표적 정확도를 높이고자 합니다. ENVLPE의 임상 적용을 위해 연구팀은 중개 연구비 및 제약 산업의 파트너십을 통해 후속 연구비를 확보하고자 합니다. 목표는 다양한 치료 분야에 이 기술을 최적화하여 궁극적으로 환자에게 제공하는 것입니다.

ENVLPE란 무엇인가요?

ENVLPE는 "프로그래밍 가능한 편집자 탑재를 위한 공학적 핵세포질 운반체(Engineered Nucleocytosolic Vehicles for Loading of Programmable Editors)"의 약자입니다. 이는 염기 또는 프라임 편집자와 같은 유전자 편집 도구를 표적 세포로 효율적으로 운반할 수 있는 비감염성 바이러스 유사 입자입니다. ENVLPE는 기존 시스템의 두 가지 주요 한계, 즉 가이드 RNA 탑재체의 불안정성과 생산 세포 내에서 기능하는 유전자 편집자만을 비효율적으로 패키징하는 문제를 극복했습니다. 연구진은 세포 내 운반 메커니즘을 조정함으로써 시스템의 효율성과 안전성을 크게 향상시켰습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/04/250409114523.htm