인간 세포의 포괄적인 지도

과학자들은 400여 년 전 최초의 현미경이 발명된 이래로 인간 세포의 구조를 밝히기 위해 노력해 왔습니다. 하지만 세포의 많은 구성 요소는 여전히 미지의 영역으로 남아 있습니다.

"우리는 세포에 존재하는 모든 단백질을 알고 있지만, 그것들이 어떻게 결합되어 세포의 기능을 수행하는지는 여전히 세포 유형에 따라 크게 알려지지 않았습니다."라고 UC 샌디에이고 의대의 박사후 연구원인 리아 셰퍼 박사가 말했습니다.

UC 샌디에이고의 셰퍼와 동료들은 스탠퍼드 대학교, 하버드 의대, 브리티시컬럼비아 대학교 연구진과 협력하여 소아 골종양과 관련된 U2OS 세포에 대한 포괄적인 상호작용 지도를 개발했습니다. 연구팀은 고해상도 현미경 이미징과 단백질의 생물물리학적 상호작용을 결합하여 세포 내 세포 내 구조와 단백질 조립체를 지도화했습니다.

이 지도는 이전에 알려지지 않았던 단백질 기능을 밝혀냈으며, 연구진이 돌연변이 단백질이 소아암과 같은 질병에 어떻게 기여하는지 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 또한, 다른 세포 유형에 대한 지도를 개발하는 데에도 참고 자료로 활용될 것입니다. 이 연구는 2025년 4월 9일 네이처(Nature) 에 게재될 예정입니다 .

"세포생물학 기초 지식과 교과서에 나오는 세포 사진만 보면 우리가 세포에 대해 모든 것을 알고 있다고 생각할지도 모릅니다. 하지만 놀라운 것은 어떤 인간 세포 유형에 대해서도 제대로 된 부품 카탈로그나 조립 설명서가 없다는 것입니다."라고 공동 선임 저자인 트레이 아이데커 박사는 말했습니다. 그는 UC 샌디에이고 제이콥스 공과대학 겸임교수이자 의학 교수이며, 무어스 암센터 회원이기도 합니다.

연구진은 친화도 정제(affinity purification)라는 기법을 사용하여 개별 단백질을 분리하고 다른 단백질과의 상호작용을 기록했습니다. 또한, 형광 염료로 표시된 세포 내부 이미지 2만 장 이상을 분석하여 Human Protein Atlas에서 관심 단백질의 위치를 ​​확인했습니다. 5,100개 이상의 단백질에 대한 이러한 데이터를 종합하여 U2OS 세포 내에서 크기가 서로 다른 275개의 단백질 집합체를 발견했습니다.

"역사적으로 과학자들은 하나의 유전자가 하나의 기능을 가진 하나의 단백질을 암호화한다는 생각에 편향되어 왔습니다."라고 스탠퍼드 대학교 생명공학 및 병리학과 부교수이자 공동 선임 저자인 에마 룬드버그 박사는 말했습니다.

"그러나 현재 알려진 다기능 단백질의 수는 증가하고 있으며, 우리는 아직 그 수를 과소평가하고 있을 수도 있지만, 이 연구는 이러한 다기능적 특성을 밝히기 위해 다중 모드 데이터 통합의 중요성을 보여줍니다."

연구진은 이 지도에서 단백질의 기존에 알려지지 않은 기능 975개를 발견했습니다. 예를 들어, 최근 발견되었지만 이전에는 기능이 알려지지 않았던 단백질인 C18orf21은 RNA 처리에 관여하는 것으로 보이며, 특정 부위의 단백질을 절단하는 것으로 알려진 DPP9 단백질은 감염과 싸우는 데 중요한 인터페론 신호 전달에 관여하는 것으로 나타났습니다.

이데커 연구실의 생물의학 박사과정생이자 공동 제1저자인 클라라 후(Clara Hu)에 따르면, 이 모델은 단백질 관련 과학 문헌에서 수집한 방대한 지식 기반을 활용했습니다. 연구진은 ChatGPT와 유사한 대규모 언어 모델 인공지능 도구인 GPT-4에 개별 단백질의 기능과 단백질 어셈블리에서 이들이 어떻게 함께 작용하는지 질문했습니다. 후는 이 작업이 인간 연구자가 걸리는 시간의 극히 일부에 불과하다고 말했습니다.

최근 Nature Methods 에 게재된 이 GPT-4 기반 분석 도구는 각 단백질 어셈블리의 공통 주제를 요약하고 각 어셈블리의 이름을 제안하여 세포 지도에 사용했습니다.

샤퍼는 "우리는 편견 없이 이러한 부분들이 어떻게 맞물리는지, 그리고 질병의 맥락에서 이를 어떻게 볼 수 있는지 살펴볼 수 있습니다."라고 말했습니다.

실제로, 세포 지도에서 돌연변이 단백질을 찾아냄으로써 연구진은 소아암에서 자주 돌연변이가 발생하는 21개의 단백질 집합체를 확인할 수 있었습니다. 이 연구 덕분에 이들 그룹 중 102개의 돌연변이 단백질이 암 발생과 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이 연구 결과는 분자 및 세포 수준에서 암 연구가 수행되는 방식에 시사점을 제공합니다.

이데커는 "개별 돌연변이는 매우 드물고, 산발적이며, 거의 같은 방식으로 두 번 반복되지 않기 때문에, 그 수준을 넘어서 이러한 돌연변이에 의해 파괴되거나 장악되는 세포 내부의 공통적인 메커니즘을 살펴봐야 합니다."라고 말했습니다.

샤퍼는 U2OS 셀 지도를 탐색하는 것은 온라인 지리 지도를 탐색하는 것과 비슷하다고 말합니다.

그녀는 "이러한 다양한 커뮤니티에 속하는 단백질이 무엇인지 실제로 탐색하고 확대해서 볼 수 있으며, 해당 커뮤니티가 어디에 위치하는지 확인할 수 있습니다."라고 말했습니다.

"해상도를 높이면 더욱 자세한 정보를 볼 수 있습니다."라고 후 씨는 말했습니다. 현재 개발팀은 사용자가 고해상도로 원하는 만큼 확대해서 볼 수 있도록 지도 해상도를 더욱 높이기 위해 노력하고 있습니다.

연구자들은 U2OS 세포 지도가 소아암에 대한 이해를 높일 뿐만 아니라 다른 세포 유형을 매핑하고, 인공지능 도구를 사용하여 잘 이해되지 않는 단백질과 단백질 복합체의 기능을 밝히고, 다양한 질병 과정의 메커니즘을 해독하고자 하는 과학자들에게 청사진을 제공할 수 있을 것으로 생각합니다.

이 연구에 공동 참여한 다른 저자는 다음과 같습니다: 캘리포니아 샌디에이고 대학의 Gege Qian, Dorothy Tsai, Nicole M. Mattson, Katherine Licon, Robin Bachelder, Yue Qin, Xiaoyu Zhao, Christopher Churas, Joanna Lenkiewicz, Jing Chen, UC San Diego의 Kei Ono, Peter Zage; 브리티시 컬럼비아 대학의 Kyung-Mee Moon과 Leonard J. Foster; 캘리포니아 샌프란시스코 대학의 Abantika Pal, Neelesh Soni, Andrew P. Latham Aji Palar, Andrej Sali, Ignacia Echeverria; 하버드 의대의 Steven P. Gygi, Laura Pontano Vaites, Edward L. Huttlin, J. Wade Harper; 스탠포드 대학의 Anthony Cesnik, Ishan Gaur, Trang Le, William Leineweber, Ernst Pulido.

이 연구는 미국 국립보건원(NIH)(보조금: Bridge2AI 프로그램 OT2 OD032742, U54 CA274502, R01GM083960, P41GM109824, U24 HG006673), 슈미트 퓨처스, 발렌버그 재단(2021.0346), 괴란 구스타프손 재단의 지원을 받아 진행되었습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/04/250409114658.htm