스탠포드 의대, 접시 속 신경 경로 재창조로 통증 치료 속도 높일 수 있어

스탠퍼드 의대 연구진은 실험실 배양접시에서 인간의 통증 감지에 가장 중요한 신경 경로 중 하나를 재현했습니다. 이 신경 회로는 피부에서 뇌로 감각을 전달합니다. 뇌에서 추가 처리된 이 신호는 불편한 통증을 포함한 우리의 주관적인 경험으로 변환됩니다.

이러한 발전은 인간의 통증 신호가 어떻게 처리되는지, 그리고 통증을 완화하는 가장 좋은 방법이 무엇인지에 대한 이해의 느린 진전을 가속화할 것으로 기대됩니다.

4월 9일 Nature 에 게재된 연구에서 정신과 및 행동 과학과의 Kenneth T. Norris, Jr. 교수이자 의학박사인 Sergiu Pasca 박사가 이끄는 과학자들은 인간 신경계의 4개 소형 부분을 성공적으로 조립하여 상행 감각 경로라고 알려진 부분을 재구성했다고 설명합니다.

통증의 주변 감각은 상행 감각 경로의 4개 영역, 즉 등쪽 뿌리 신경절, 등쪽 척수, 시상 및 체성 감각 피질을 중심으로 신경 세포 또는 뉴런을 포함하는 릴레이를 통해 뇌로 전달됩니다.

"이제 이 경로를 비침습적으로 모델링할 수 있게 되었습니다."라고 이 연구의 수석 저자인 파스카는 말했습니다. "이를 통해 통증 질환을 더 효과적으로 치료하는 방법을 알아낼 수 있기를 바랍니다."

이 연구의 공동 주저자는 박사후 연구원인 김지일 박사와 켄트 이마이즈미 의학박사입니다.

스탠퍼드 뇌 기관 형성 프로그램의 보니 위텡수(Bonnie Uytengsu)이자 가족 책임자이기도 한 파스카는 인간의 통증을 실험실 동물을 통해 연구하는 것이 종종 어렵다고 말했다. "동물의 통증 경로는 어떤 면에서 우리와 다릅니다."라고 그는 말했다. "하지만 이 동물들은 통증을 경험합니다. 우리가 만든 접시 기반 구조물은 통증을 느끼지 않습니다."

지금까지 아무도 이 전체 경로를 통해 정보가 전달되는 과정을 관찰할 수 없었습니다. 그러나 파스카와 그의 동료들은 이전에는 볼 수 없었던 전기 활동의 파동이 구조의 첫 번째 구성 요소에서 마지막 구성 요소까지 이동하는 것을 목격했습니다. 그들은 유전자 변형이나 회로 구성 요소의 화학적 자극을 통해 이러한 파동 패턴을 강화하거나 방해할 수 있었습니다.

더 나은 약이 필요해요

"통증은 심각한 건강 문제입니다."라고 이 연구에 참여하지 않은 마취과, 수술실 및 통증의학과 부교수 비비안 타우픽(Vivianne Tawfik, MD, PhD)은 말했습니다. 그녀는 "약 1억 1,600만 명의 미국인, 즉 미국인 3명 중 1명 이상이 어떤 형태로든 만성 통증을 겪고 있습니다."라고 말했습니다. 이러한 통증은 상행 감각 경로의 지속적인 변화로 인해 눈에 띄는 손상이 더 이상 나타나지 않더라도 종종 지속됩니다.

하지만 만성 통증에 대한 치료법은 적고 이상적이지 못하다고 그녀는 말했다. "모든 것을 시도했지만 아무것도 남아 있지 않은 채 만성 통증으로 고통받는 환자 앞에 앉는다는 게 얼마나 슬픈지 말로 표현할 수 없어요."

대부분의 "진통제"는 통증 완화를 위해 허가받은 것이 아니라 정신과 의사나 수면 장애 전문의의 약장에서 빌려온 것입니다. 이 중 가장 효과적인 진통제는 오피오이드 계열 약물인데, 이는 중독성이 강해 만성 통증 환자들이 중독되기 쉽다는 심각한 단점이 있습니다.

감각 경로를 조각조각으로 구축

타우픽은 이 팀의 새로운 구조가 만성 통증 연구에 매우 유용하다고 생각한다고 말했습니다. "그들이 재구성한 경로는 통증 관련 정보를 전달하는 데 가장 중요한 경로입니다."라고 그녀는 말했습니다.

상행 감각 경로를 구성하는 영역은 세 세트의 신경 연결을 통해 연결됩니다. 첫 번째 세트는 피부에서 등근 신경절을 통해 척수로 감각 정보를 전달합니다. 두 번째 세트의 신경 세포는 척수에서 시상이라는 뇌 구조로 신호를 전달합니다. 세 번째 세트는 주변에서 발생한 신호를 추가로 처리하기 위해 시상에서 체성 감각 피질로 이 정보를 전달합니다.

파스카는 실험실 접시에서 줄기세포를 이용해 배양한, 다양한 뇌 영역을 나타내는 지역화된 신경 유기체를 만드는 데 앞장섰습니다.

최근 몇 년 동안 파스카는 이 기술을 발전시켜, 한 유형의 오가노이드를 다른 유형의 오가노이드와 배양접시에 결합시켜 그가 아셈블로이드라고 명명한 형태로 융합시켰습니다. 한 오가노이드의 뉴런은 성장이나 이동을 통해 다른 오가노이드에 침투하여, 모방하려는 뉴런과 기능적으로 유사하거나 심지어 동일한 작동 회로를 형성할 수 있습니다.

"우리는 부품을 만들고 올바르게 조립하기만 하면 이러한 회로의 조립 세부 사항을 알 필요가 없다는 것을 알게 되었습니다."라고 파스카는 말했습니다. "일단 오가노이드를 조립하면 세포들이 서로를 발견하고 의미 있는 방식으로 연결되면서 새로운 기능을 만들어냅니다."

새로운 연구에서 파스카와 그의 동료들은 상행 감각 경로의 네 가지 핵심 영역을 재현하는 인간 오가노이드를 개발한 후, 이들을 직렬로 융합하여 해당 경로를 모방하는 아셈블로이드를 형성했습니다. 연구팀은 자원봉사자들의 피부 샘플에서 채취한 세포를 먼저 유도만능줄기세포(iPSC)로 형질 전환시켰습니다. 유도만능줄기세포는 본질적으로 역분화 세포로, 인체의 거의 모든 세포 유형으로 분화될 수 있도록 유도될 수 있습니다. 연구진은 화학 신호를 사용하여 이 세포들이 모여 신경 오가노이드라는 작은 공으로 형성되도록 유도했습니다. 이 공은 상행 감각 경로의 네 가지 영역을 각각 나타냅니다.

각 유기체의 지름은 1/10인치보다 약간 작았고, 약 100만 개의 세포가 들어 있었습니다.

파스카와 그의 동료들은 네 가지 유형의 오가노이드를 나란히 배열하고 기다렸습니다. 약 100일 후, 이들은 거의 2/5인치 길이의 아셈블로이드로 융합했습니다. 파스카는 "작은 소시지 조각처럼 생겼어요."라고 말하며, 거의 400만 개의 세포로 구성되었다고 설명했습니다.

이는 약 1,700억 개의 세포를 포함하는 성인 인간의 뇌의 4만 2천 분의 1에도 미치지 못한다고 파스카는 지적했습니다. 하지만 이 구조물은 해당 경로에 관련된 회로를 재현했습니다.

연구자들은 조립체의 구성 기관체가 해부학적으로 연결되어 있음을 보여주었습니다. 첫 번째 기관체의 뉴런은 두 번째 기관체의 뉴런과 작동 연결을 형성했고, 두 번째 기관체는 세 번째 기관체와 작동 연결을 형성했습니다.

더욱이 감각 오가노이드에서 피질 오가노이드까지 전체 회로가 하나의 단위로 작동했습니다. 네 개의 오가노이드가 모두 플라스크 안에 약 100일 동안 나란히 놓이자, 아셈블로이드 내에서 자발적이고 동기화된 방향성 신호 전달 패턴이 나타나기 시작했습니다. 감각 오가노이드의 신경 활동은 척수 오가노이드, 시상 오가노이드, 그리고 마지막으로 피질 오가노이드에서도 유사한 작용을 일으켰습니다.

"네 개의 오가노이드가 동시에 연결된 모습을 볼 수 없었다면 이런 파동적 동기화를 결코 볼 수 없었을 겁니다." 파스카는 말했다. "뇌는 그 부분들의 합보다 더 큰 존재입니다."

고추와 나트륨 채널

통증을 유발하는 것으로 알려진 화학물질은 아셈블로이드의 파동성 활동을 증가시켰습니다. 고추의 성분으로 입안에서 작열감을 유발하는 캡사이신으로 감각 오가노이드를 자극하자 즉각적인 신경 활동 파동이 촉발되었습니다.

말초 감각 뉴런의 표면에서 발견되는 이온 교환 단백질에서 발생하는 희귀한 유전자 돌연변이는 통증에 대한 극심한 과민증을 유발하거나, 반대로 생명을 위협할 정도로 통증을 느끼지 못하게 만들 수 있습니다. 이는 일상 생활이나 그 외의 생활에서 발생할 수 있는 신체적 위험을 급격히 증가시킵니다.

문제의 단백질 Nav1.7은 특정 유형의 나트륨 채널로, 연구진은 이 단백질이 말초 감각 뉴런에는 풍부하지만 다른 곳에서는 드물다는 것을 관찰했습니다. 과학자들은 초기 감각 구성 요소의 정상 Nav1.7 버전을 돌연변이 통증-과민성 버전으로 대체한 아셈블로이드를 만들었습니다. 그 결과, 돌연변이 감각 아셈블로이드는 감각에서 척수와 시상 오가노이드를 거쳐 대뇌 피질 오가노이드로 이어지는 자발적 신경 전달의 파동이 더 빈번하게 나타났습니다.

파스카 팀이 감각 오가노이드의 동일한 나트륨 채널을 비활성화했을 때 놀라운 결과가 나타났습니다. 통증을 유발하는 화학 물질에 반응하여 해당 오가노이드에서 신호가 계속 전달되었지만, 회로를 통해 동기화된 통증 정보의 파동적 전달은 불가사의하게 사라졌습니다. 신호 전달이 동기화되지 않은 것입니다.

"감각 뉴런은 여전히 ​​활성화되어 있었습니다." 파스카가 말했다. "하지만 나머지 신경망과 조율된 방식으로 연결되지는 못했습니다."

중요한 점은 이러한 조합체에서 통증을 느끼는 사람들이 느끼는 불편함에 중요한 다른 뇌 영역을 나타내는 오르가노이드가 빠져 있다는 것입니다.

"아셈블로이드 자체는 통증을 '느끼지' 않습니다."라고 파스카는 말했다. "아셈블로이드는 우리 뇌의 다른 중추에서 추가 처리가 필요한 신경 신호를 전달하는데, 이를 통해 우리는 불쾌하고 혐오스러운 통증이라는 느낌을 경험하게 됩니다."

조립된 지 불과 몇 달 만에 이 아셈블로이드는 태아 발달 초기 단계를 나타낸다고 그는 말했습니다. 아셈블로이드는 자폐증과 같은 신경발달 장애 연구에 즉각적으로 활용될 수 있을 것입니다. 자폐증 환자는 통증과 일반적인 감각 자극에 과민 반응을 보이는 경우가 많으며, 자폐증 관련 유전자 중 일부는 상행 감각 경로의 감각 뉴런에서 활성화됩니다.

파스카는 그의 연구실에서 조립체의 발달을 가속화하여 조립체가 나타내는 경로가 성인에서 어떻게 작동하는지(또는 작동하지 않는지) 더 잘 이해하는 방법을 연구하고 있다고 말했습니다.

"Nav1.7은 주로 말초 통증 감지 뉴런 표면에 존재하는 것으로 보입니다."라고 파스카는 말했다. "감각 오가노이드가 아셈블로이드를 통해 과도하거나 부적절한 신경 전달 파동을 유발하는 능력을 억제하는 약물을 탐색하는 것은, 오피오이드 약물처럼 뇌의 보상 회로에 영향을 미치지 않으면서 (이것이 바로 중독성의 원인입니다) 통증에 대한 더욱 정확한 표적 치료법을 개발하는 데 도움이 될 것으로 생각합니다."

스탠포드 대학의 기술 라이선싱 사무실은 이 조립체와 관련된 지적 재산권에 대한 특허를 출원했으며, 파스카, 김, 이마이즈미가 공동 발명자로 지명되었습니다.

노스캐롤라이나 대학의 연구자가 이 작업에 기여했습니다.

이 연구는 미국 국립보건원(보조금 R01MH107800, R01NS128028 및 CNCDP-K12), NYSCF 로버트슨 줄기세포 학회, 스탠포드 인간 뇌 기관형성 프로젝트, Kwan 연구 기금, Senkut 연구 기금 및 Chan Zuckerberg Initiative의 자금 지원을 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/04/250409114710.htm